Articles and monographies

Терапевтическое преимущество отдаления прямой кишки при лучевой терапии рака предстательной железы: результаты исследования III фазы.

Задачи: SpaceOAR – одобренный FDA гидрогель, предназначен для создания пространства между предстательной железой и прямой кишкой. Было проведено одиночное слепое исследование III фазы использования системы при проведении IMRT-терапии. Пациенты, общим числом 222, были распределены на исследуемую и контрольную группы в соотношении 2:1. Всем была проведена терапия предстательной железы с включением или без включения в облучаемый объем семенных пузырьков в РОД 1,8 Гр до СОД 79,2 Гр.  Медиана наблюдений составила 3 года. Данные наблюдений представлены в настоящей статье.

Материалы и методы: лучевые реакции оценивались по шкале CTCAE 4.0 с применением логарифмического рангового критерия (log-rank). Качество жизни оценивалось по шкале EPIC. Отклонения от исходного уровня по доменам шкалы EPIC оценивались повторно в ходе исследования. Когорта пациентов с минимально значимыми отклонениями в разных доменах по шкале EPIC оценивалась с применением логистических моделей с повторным анализом и заданными интервалами.

Результаты: За 3 года наблюдений в исследуемой группе отмечена достоверно меньшая частота развития лучевых реакций со стороны прямой кишки Grade ≥1(2,0% против 9,2%, Р=0,028) и Gr. ≥2 (0 % против 5,7 % в контрольной группе, Р=0,012). Недержание мочи Gr. ≥1 также отмечалось достоверно реже в исследуемой группе (4% против 15%, Р=0,046), без существенной достоверной разницы в частоте развития реакций со стороны мочеполовой системы Gr. ≥2 (7% и 7%, Р = 0,7). Начиная с 6 месяцев наблюдения, качество жизни по симптоматике со стороны нижних отделов ЖКТ было существенно выше в исследуемой группе (Р=0,002). За три года наблюдений разница в доменах наблюдений составила 5,8 баллов (P<0,05), что соответствует границе минимально значимых отклонений. В контрольной группе качество жизни со стороны мочеполовой системы было на 3,9 баллов ниже, чем в исследуемой (Р <0,05), однако такая разница не достигает уровня минимально значимого отклонения. За 3 года наблюдений среди большего числа пациентов в контрольной группе отмечено снижение качества жизни (соответствующее минимально значимому уровню) по причине развития симптомов со стороны нижних отделов ЖКТ (41% против 14%, Р = 0,002) и симптомов со стороны мочевыводящей системы (30% против 17%, Р=0,04). Что также важно отметить, вероятность развития значимого снижения качества жизни (2х-кратный минимально значимый уровень) по причине симптомов со стороны нижних отделов ЖКТ и мочевыводящей системы, была достоверно выше в контрольной группе (21% против 5%, Р=0,02 и 23% против 8%, Р=0,02).

Выводы: выигрыш от использования гидрогеля с целью уменьшения дозы облучения на прямую кишку, лучевых реакций и сохранения качества жизни после проведения IMRT-терапии по поводу рака предстательной железы сохранялся или увеличивался в долгосрочной перспективе в ходе трёхлетних наблюдений. Полученные данные подтверждают важность использования гидрогеля при лучевой терапии рака предстательной железы.

 

 

 

 

Введение

 

      Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) применяется для лечения пациентов с опухолями предстательной железы. В группах пациентов низкого и промежуточного риска прогрессирования результаты лечения сопоставимы с таковыми при хирургическом лечении. Отмечено улучшение выживаемости в группе высокого риска прогрессирования при добавлении к ДЛТ антиандрогенной терапии. При эскалации дозы отмечается улучшение результатов лечения, однако также увеличивается негативное лучевое воздействие на мочеполовую систему и нижние отделы ЖКТ. Для увеличения дозы на облучаемую мишень  и уменьшения дозы на окружающие органы риска применяется как IGRT-терапия (под визуальным контролем), так и IMRT (с модулированной интенсивностью пучка). Тем не менее, поскольку предстательная железа и прямая кишка находятся в непосредственной близости, возможность уменьшения негативного воздействия при применении IMRT и IGRT также ограничено.

      Система SpaceOAR (Augmenix, Inc., Waltham, MA) – это единственный одобренный FDA абсорбируемый гидрогель, который вводится между простатой и прямой кишкой, что позволяет уменьшить лучевые реакции и предотвратить снижение качества жизни после лучевой терапии по поводу рака простаты. Ранее  были опубликованы данные исследования третьей фазы с 15-месячными результатами наблюдений. Согласно ранее опубликованным данным у более чем у 97% пациентов было отмечено клинически значимое снижение V70 на 25%, с уменьшением лучевых реакций со стороны прямой кишки и улучшением показателей качества жизни. В данной статье опубликованы дополненные данные с медианой наблюдения 37 месяцев.

 

Материалы и методы

 

Характеристика пациентов и проведенного лечения

      Детальное описание дизайна исследования было опубликовано ранее. В исследовании участвовали пациенты с низким или промежуточным риском прогрессирования по критериям NCCN и 0-1 баллами по шкале функционирования Zubrod (ECOG/WHO). Критерии исключения: объем предстательной железы ≥80 см. куб., распространение опухоли за пределы органа, >50% положительных образцов при кор-биопсии, антиандрогенная терапия в анамнезе или в плане лечения в последующем иили предшествующее лечение рака предстательной железы. Пациенты были рандомизированы на исследуемую и контрольную группы в отношении 2:1. Всем пациентам были установлены метки для проведения IGRT. Пациенты не были осведомлены о том, в какую группу их включили.

      Для планирования лечения использовались МРТ-изображения, а далее после установки маркеров делались КТ-изображения для последующего фьюжена с МРТ-изображениями. Использование внутривенного, перорального или других методов контрастирования рассматривалось в каждом клиническом случае и оставалось на усмотрение лечащих врачей. Каждый план лечения рассматривался в независимой лаборатории и проверялся на соответствие условленному протоколу лечения и дозиметрической оценки.

      Клинический объем облучения (CTV) включал предстательную железы с включением семенных пузырьков или без него, согласно решению лечащего врача. Для формирования PTV использовался отступ в 5-10 мм от клинического объема облучения. Суммарная очаговая доза составила 79.2 Гр в РОД 1,8 Гр, облучение проводилось 5 дней в неделю.

 

Сбор данных и протокол динамического наблюдения

 

      Контрольные наблюдения в ходе лечения проводились еженедельно, далее динамическое наблюдение проводилось спустя 3, 6, 12 и 15 месяцев после начала участия в протоколе исследования. Первые данные, опубликованные в печати, касались 15-месячного наблюдения. Далее через три года были опубликованы расширенные данные, включавшие оценку по шкале EPIC, уровень ПСА, анамнестические данные, данные о  реакциях со стороны прямой кишки и мочевыводящей системы, а также изменения в медикаментозном лечении, произошедшие за 15 месяцев (с опубликования последних данных). Участие в расширенном протоколе наблюдения было добровольным, и поскольку, исследование мультиинституциональное, представители каждого центра сами выбирали, участвовать ли исследовании. Реакции со стороны прямой кишки и мочевыводящей системы оценивались специальной комиссией по нежелательным эффектам лечения, которые не знали, в какой группе находится каждый конкретный пациент. Оценивался характер реакции, степень выраженности и этиопатогенетическая связь с облучением или другими факторами. Те реакции, которые являлись следствием проведения лучевой терапии, оценивались по критериям CTCAE 4.0.

 

Результаты 

      С января 2012 по апрель 2013, 222 пациента из 20 центров были рандомизированы на контрольную (n=73) и исследуемую (n=149) группы. Существенной разницы в демографических характеристиках двух групп отмечено не было. Первичные результаты исследования были опубликованы ранее, когда медиана наблюдения составляла 15 месяцев. В это время доступными для обследования были 97% пациентов контрольной группы и 99 % пациентов исследуемой группы. Наблюдение было продолжено до апреля 2016 года. На тот момент для наблюдения были доступны для  динамического контроля 63% пациентов контрольной (n=46) и  исследуемой группы (n=94). В расширенном исследовании разницы в длительности наблюдения между контрольной и исследуемой группой отмечено не было.

 

Дозиметрическое планирование

      По сравнению с контрольной группой в исследуемой группе отмечен меньший объем прямой кишки, на который пришлись дозы от V50 (50 % от запланированной дозы) до V80. В исследуемой группе относительное уменьшение V50 составило 54% (21% в контрольной и 10% в исследуемой группах). Относительное уменьшение росло в соответствии с ростом разовой и суммарной доз. Относительное уменьшение V70 составило 79% (10% против 2 % в контрольной и исследуемой группах). Относительное уменьшение V80 составило 96% (4% против 0,1 для контрольной и исследуемой групп соответственно). Не было выявлено существенной разницы в  дозах на стенку мочевого пузыря, объем мочевого пузыря или объем мочевого пузыря/стенку мочевого пузыря в пределах 1-2 см от границ предстательной железы.

 

Лучевые реакции

      На 75 % меньше лучевых реакций со стороны прямой кишки Gr. ≥1 отмечено спустя 3 года наблюдения (9% в контрольной группе, CI – 4-20%, 95%, 2 % в исследуемой группе CI – 1-6%, Р <0,015, HR 0.24, CI 0,06-0,97). В исследуемой группе не отмечено ни одного случая лучевых реакций со стороны прямой кишки Gr. ≥2 (в контрольной группе 6%, CI 2-17%, P<0,015). В контрольной группе наблюдался 1 случай лучевых реакций Grade 3.  Отмечено также кумулятивное снижение недержания мочи Gr.≥1 в исследуемой группе без существенной разницы в отношении других лучевых реакций Gr.≥1 или Gr.≥2.

 

Качество жизни

Симптоматика со стороны нижних отделов ЖКТ

      В обеих группах отмечено резкое снижение качества жизни (по симптомам со стороны нижних отделов ЖКТ) с момента включения в протокол и три месяца в ходе наблюдения, через 6 месяцев отмечено возвращение к исходному уровню. В числовом выражении это выглядит так: в исследуемой группе отмечено возвращение к исходному уровню или даже улучшение по сравнению с исходным, а в контрольной группе было снижение качества жизни. Суммарно в контрольной группе -5,3 балла по сравнению с исходным уровнем, в исследуемой +0,5 баллов, что соответствует минимально значимому отклонению в исследованиях. Исследовано также количество пациентов, показатели которых достигали минимально значимых отклонений или 2х-кртаного значения минимально значимых отклонений.

      В срок от 6 месяцев до трех лет в исследуемой группе отмечено большее количество пациентов, удовлетворяющих критериям минимально значимых отклонений (5 баллов)(Р=0,009), разницы в числе пациентов с 2х кратным значением минимально значимых отклонений между обеими группами не отмечено (Р=0,14). Разница возрастала пропорционально срокам наблюдения, так что при сроке более трех лет в исследуемой группе отмечалось преобладание пациентов, достигших 2х кратных минимально значимых отклонений (по сравнению с контрольной группой). При анализе дозных распределений отмечена корреляция между возрастанием V50  и V80 на прямую кишку и снижением качества жизни (из-за симптомов со стороны нижних отделов ЖКТ). Также включение семенных пузырьков в объем облучения сопровождалось большей вероятностью снижения показателей качества жизни. Однако относительное преимущество использования гидрогеля не зависело от включения семенных пузырьков в объем облучения.

 

Качество жизни: симптомы со стороны мочевыводящей системы

      Как сообщалось в ранее опубликованной статье, разницы в показателях сексуального здоровья или отклонений в гормональных показателях между двумя группами отмечено не было. Также не было отмечено разницы в количестве пациентов с минимально значимыми отклонениями. Доза на луковицу полового члена, хотя и отличалась в контрольной и исследуемой группах, была низкой в обеих группах и не коррелировала с суммарными баллами по шкале EPIC.

      При оценке показателей качества жизни только в одном домене была отмечена статистически значимая разница спустя три года наблюдений: в контрольной группе учащение мочеиспускания отмечалось достоверно чаще (18% против 5% в исследуемой группе).

      Среди всех пациентов (в исследуемой и контрольной группах) общее снижение качества жизни по причине симптомов со стороны мочевыводящей системы спустя три года на 6 и 12 баллов было отмечено у 21 % и 13% пациентов соответственно. Снижение качества жизни по причине симптомов со стороны мочевыводящей системы имело положительную корреляцию со снижением качества жизни по причине нарушений со стороны нижних отделов ЖКТ.  Снижение качества жизни со стороны мочевыводящей системы на 6 баллов отмечено у 14% пациентов без сопутствующих нарушений со стороны нижних отделов ЖКТ, и у 45% пациентов, у которых были нарушения. Подобная корреляция была отмечена и при 12-балльном снижении. 12-балльное снижение показателей со стороны мочевыводящей системы отмечалось у 7,5% пациентов без сопутствующих нарушений со стороны прямой кишки, а также у 62% пациентов с 10-балльным ухудшением в этом домене симптомов.

      Поскольку есть корреляция между этими двумя доменами нарушений, мы решили проанализировать совокупное количество причин снижения качества жизни в размере однократных или двукратных минимально значимых значений для доменов нарушений со стороны нижних отделов ЖКТ, мочевыводящей  системы и сексуального здоровья. Через 3 года наблюдений 46% пациентов в исследуемой группе не имели никаких диагностируемых отклонений ни в одном из трех доменов (35% в контрольной группе). Среди пациентов в исследуемой группе у 67% процентов не отмечено никаких изменений, отвечающих двукратным минимально значимым показателям (в контрольной группе – 58%). Следует также отметить, что в контрольной группе у большего количества пациентов отмечено снижение по всем трем доменам (20% против 2,5 % в исследуемой группе для однократного минимально значимого отклонения, и 12,5 против 0% для двукратного минимально значимого значения).

     

 

 

Контроль на злокачественным новообразованием

      За время наблюдения не отмечено ни одного случая биохимического рецидива ни в одной из групп. Также не было выявлено существенной разницы в уровне ПСА после лечения между контрольной и исследуемой группами.

     

 

 

Обсуждение

      По результатам проведенного исследования III фазы можно сделать вывод о том, что использование гидрогеля безопасно и хорошо переносится пациентами, а также приводит к клинически значимому снижению дозы облучения на прямую кишку. Более того, положительные результаты, отмеченные спустя 15 месяцев после проведения терапии с применением гидрогеля (уменьшение токсических реакций со стороны прямой кишки и сохранение показателей качества жизни) сохранялись или даже нарастали со временем (согласно данным 3х-летних наблюдений).

      В контрольной группе также отмечена довольно низкая частота развития лучевых реакций со стороны прямой кишки (по сравнению с предыдущими публикациями). В течение трех лет наблюдений лучевые реакции со стороны нижних отделов ЖКТ Gr. ≥ 2 отмечены лишь в 6 % случаев, тогда как случаев реакций со стороны ЖКТ Gr.≥2 в исследуемой группе не было отмечено вовсе. Эти результаты отличаются в лучшую сторону в сравнении с результатами исследования RTOG 0126 или RTOG 0415. Такая низкая частота лучевых реакций в контрольной группе может объясняться следующими причинами: использование разных шкал для оценки выраженности лучевых реакций, единообразное применение IGRT и IMRT, маленький отступ при формировании PTV (планируемого объема облучения), планирование с применением МР-томограмм, строгое соответствие дозным ограничениям с централизованной независимой верификацией планов лечения. Как бы то ни было, несмотря на то, что результаты лечения в контрольной группе были просто замечательными, добавление гидрогеля привело к статистически и клинически значимому снижения лучевых реакций и улучшению показателей качества жизни. Оценка результатов лечения проводилась как лечащими врачами (по критериям CTCAE 4.0), так и самим  пациентом (PROs, EPIC). Результаты оценки исхода лечения, как пациентом, так и врачом, показывали сходные результаты, с лучшими показателями в исследуемой группе. Настоящее исследование велось в 20 центрах, что показывает широкую доступность  метода.

      Несмотря на низкую выраженность лучевых реакций по оценке лечащих врачей, анализ оценок токсических проявлений, которые давали сами пациенты, показал более значимое снижение качества жизни. Спустя 3 года в контрольной группе у 41 % пациентов отмечено 5-балльное снижение качества жизни ввиду симптомов со стороны нижних отделов ЖКТ, а у 21% отмечено более значительное ухудшение (10 баллов). В исследуемой группе эти показатели ниже на 70% (14% и 5 % соответственно). Более того, в контрольной группе  30% пациентов спустя три года отмечали 6-балльное снижение качества жизни в домене мочеполовых симптомов, большинство из которых (23%) отмечали 12-балльное снижение. Опять же, применение гидрогеля  уменьшало эти показатели на 60% (17% и 8% соответственно). Таким образом, несмотря на благоприятный профиль токсичности, значительная доля пациентов будет в выигрыше от применения гидрогелевого спейсера (как показал анализ оценок пациентами своего состояния). Также отмечены существенные различия при анализе изменений в трех доменах (нарушений со стороны нижних отделов ЖКТ, мочевыводящей  системы и сексуального здоровья). В исследуемой группе у 46 % пациентов не было отмечено изменений ни в одном из доменов, а в контрольной - у 35%. Также в контрольной группе у 20% пациентов отмечено минимально значимое отклонение во всех трех доменах, а в исследуемой – только в 2,5%. Также значительные нарушения (2хминимально значимые отклонения) наблюдались в контрольной группе в 12,5%, тогда как в исследуемой группе ни одного случая не было отмечено.

      Число больных, которое необходимо пролечить (ЧБНЛ или Number Needed to treat – NNT) - важный показатель, оценивающий долю пациентов, которые напрямую выиграют от применения терапевтического вмешательства. NNT для предотвращения 1 случая кумулятивной лучевой токсичности со стороны нижних отделов ЖКТ Gr.≥1 в течение 3 лет составила 14,3, а для лучевых реакций Gr. ≥2 – 16,7. Оценка состояния, которую проводит сам пациент, является более важным показателем изменений качества жизни, потому как лучше отражает субъективные ощущения пациента и приоритеты, и является инструментом, дополняющим клиническую оценку со стороны лечащего врача. NNT  для предотвращения 1 диагностируемого изменения в качестве жизни пациента (по причине реакций со стороны нижних отделов ЖКТ) в течение трех лет (при достижении порога для минимально значимого отклонения) составила 3,7, а NNT для предотвращения 1 случая более серьёзных изменений составила 63 (2 х минимально значимые отклонения). Что также важно, использование гидрогелевого спейсера привело  к уменьшению частоты недержания мочи и статистически, но не клинически значимому улучшению качества жизни в данном домене. Несмотря на отсутствие клинически значимого эффекта на органы мочевыводящей системы, есть небольшое количество пациентов, которые только выиграют от применения гидрогеля (NNT для предотвращения 1 случая минимально значимого снижения качества жизни со стороны мочевыводящей системы) в течение трех лет составило 7,7, а для более выраженных нарушений (12-баллов или 2х минимально значимые отклонения) составило 6,7. Если говорить в более широком смысле о снижении качества жизни по нескольким доменам, то для предотвращения 1 случая значимого снижения качества жизни по трем доменам (1х минимально значимое значение) NNT = 9,1, для более значимых нарушений (2х минимально значимые отклонения) NNT составила 8,0.

      При анализе негативных последствий со стороны ЖКТ в предыдущих сообщениях мы выявили четкую корреляцию между характеристиками при дозиметрическом планировании и оценки качества жизни пациентами. Однако нам не удалось выявить дозиметрические характеристики, которые бы коррелировали с изменениями качества жизни и лучевыми реакциями со стороны мочевыводящей системы. Согласно некоторым, однако, не всем опубликованным исследованиям, частота развития лучевых реакций коррелировала с дозой облучения уретры. К сожалению, анализируя имеющиеся планы лечения, у нас не было возможности изучить дозу на уретру. У пациентов, у которых было значимое снижение качества жизни со стороны прямой кишки, в 5 раз чаще отмечалось наличие значимой симптоматики со стороны мочевыводящей системы. Есть ряд вероятных объяснений такого явления: предположительно есть несколько органов риска, влияющих на изменения качества жизни, (пузырный треугольник, дистальная уретра и др.), которые удалось защитить при использовании гидрогеля, а возможно у тех, у кого было снижение показателей QOL в двух доменах, была в целом более высокая чувствительность  к лучевым повреждениям, возможно, причины кроются в разной степени диагностической настороженности по отношению к пациентам без симптомов и с развивающимися симптомами и т.д.

      С момента начала данного клинического исследования, лучевая терапия с эскалацией дозы (включая, ДЛТ в режиме умеренного гипофракционирования, стереотаксическую радиотерапию, брахитерапию в качестве самостоятельного лечения или буста и протонную терапию) стала все чаще применяться для лечения рака предстательной железы. Во всех перечисленных режимах лучевой терапии снижение качества жизни напрямую связано с дозой облучения на прямую кишку, которая, в отдельных случаях, может быть очень значительной.  В недавно опубликованном исследовании по применению стереотаксической лучевой терапии почти 10 % пациентов потребовалась установка колостомы. Таким образом, преимущества, отмеченные при применении гидрогеля при конвенциональной лучевой терапии, могут быть более значительными в случае применения его при более интенсивных режимах облучения.

 

Заключение

      В настоящей статье мы изложили результаты рандомизированного клинического исследования 3 фазы. В данном исследовании продемонстрировано как снижение лучевых реакций, так и улучшение показателей качества жизни. Что особенно ценно, результаты, полученные за 15 месяцев наблюдения, сохранялись или даже улучшались при продлении наблюдения до 3 лет.  Ранее подобные исследования третьей фазы проводились только для трехмерной конвенциональной лучевой терапии. Несмотря на это, все шире внедряется в клиническую практику IGRT и IMRT-терапия. Дальнейшие исследования помогут определить клинические и дозиметрические факторы риска, которые помогут определить пациентов с наибольшей вероятностью развития лучевых реакций со стороны прямой кишки, и для кого применение гидрогеля показано в наибольшей степени.